Diabetes mellitus (Šećerna bolest)

Diabetes mellitus (Šećerna bolest)

     Pošto se bliži 14. novembar (Svetski dan brobe protiv dijabetesa) odlučio sam da objavim članak o dijabetu. A takođe, ovaj dan biće obeležen i u holu Medicinskog fakulteta u Novom Sadu. Više informacija na IFMSA Serbia Novi Sad.

Klasifikacija

     Za razliku od starih klasifikacija koje su bile bazirane više na primenjenoj terapiji (insulin zavisni i insulin nezavisni dijabetes, kao dve osnovne kategorije) nova klasifikacija više ukazuje na etiopatogenezu bolesti. 
Tip 1 dijabetesa (destrukcija B ćelija, koja dovodi do apsolutnog deficita insulina)
Tip 2 dijabetesa (od predominantne insulinske rezistenzije sa relativnim deficitom insulina do                     predominantnog sekretornog defekta sa insulinskom rezistencijom)
Drugi specifčni tipovi 
Gestacioni dijabetes melitus (GDM)

     Po ovoj klasifikaciji umesto termina insulin zavisni i insulin nezavisni dijabetes u upotrebi su termini dijabetes tip 1 i tip 2, pri čemu se 1 i 2 pišu arapskim brojkama.
     Tip 1 se odnosi na destrukciju B ćelija pankreasa, po pravilu izazvanu autoimunim procesom. Ovi pacijenti su skloni skloni ketoacidozi i zahtevaju insulin kao doživotnu substutucionu terapiju.

     Tip 2 se osnosi na heterogene poremećaje, a načešće se radi o smanjenom dejstvu insulina (insulinskoj rezistenciji), i posledičnim poremećajem u kompenzatornoj sekreciji insulina.

     Drugi specifični tipovi se odnose na genetske defekte u sekreciji ili dejstvu insulina, primarnom oboljenu endokrinog pankreasa, dijabetesu izazvanom lekovima, ili dijabetesu u sklopu drugih, posebno endokrinoloških oboljenja. 

     Getacijski dijabetes se odnosi na dijabetes koji je nastaje u trudnoći i praktično se povlači posle porođaja. Najčeći oblik je dijabetes tip 2, od kojeg boluje oko 90% dijabetčara, dok oko 10% boluje od dijabetesa tip 1. Drugi specifični tipovi su vrlo retki.

Laboratorijski nalaz

      Osnovne laboratorijske analize u dijabetesu su određivanje glikoze, ketona, glikozilisanog hemoglobina i lipoproteina u krvi, i glikoze, ketona, proteina i mikroalbumina u mokraći. Određivanje glikoze u krvi (glikemije).
     Glikemija je osnovni parametar za postavljanje dijagnoze dijabetesa, ali i za procenu kontrole dijabetesa. Normalne vrednosti glikemije ujutru našte (nagladno) su od 3,9-6,1 mmol/l. Plazma ili serum iz venske krvi imaju prednost nad određivanjem pune krvi jer na nijh nema uticaj hematokrit i određuju se automatskim analajzerima. Ova vrednost je za 10-15% viša od seruma u celokupnoj krvi, zbog odsustva krvnih ćelija. Celokupna krv se retko koristi u laboratorijama, ali ima široku primenu u samokontroli dijabetičara, gde se koristi kapilarna krv. Venska krv se uzima u epruvete koje sadržre natrijum fluorid (koji sprečava glikolizu, koja može smanjiti vrednosti glikemije) ili u praznim epruvetama, ali se mora iscentrifugirati u roku od 30 minuta. Plazma ili serum se čuvaju u frižideru na +4^oC. Laboratorijske metode su enzimatske (glikozo-oksidazna), kalorimetrijske ili automatizovane metode (koje mogu dati lažne rezultate u azotemiji ili kod prevelikog uzimanja askorbinske kiseline). Kapilarna krv se najčešće koristi za samoodređivanje glikemije, preko test traka- senzora (glikozo-oksidaza) uz pomoć različitih aparata- glukometara, koji u kratkom vremenskom periodu (od 10-40 sekundi) daju rezultate glikemije. Koža jagodice prsta se obično bode lancetama uz pomoća aparata, praktično bezbolno, uz minimalni uzorak krvi od 10-50 uL. Uz pravilnu upotrebu imaju značajnu vrednost, i mogu se koristiti i u bolničkim uslovima. 

Određivanje ketona u serumu

     Isti materijali koji se koriste za određivanje ketona u mokraći mogu se koristiti i za određivanje ketona u serumu (plazmi). Postoje tri glavna ketonska tela: B-hidroksibutirat (najčešći u dijabetesnoj ketoacidozi), acetoacetat i aceton. Acetest tablete (Ketostix) koje urin lako probija, zahtevaju nekoliko kapi seruma, a tamnocrvena (purpurna) boja ukazuje na prisustvo ketona. One mere samo acetoacetat i aceton. 

Glikozilisani hemoglobin

     U normalnim okolnostima određena količina hemoglobina se vezuje za glikozu (ketoaminska reakcija između glikoze i i aminoterimalne aminokiseline oba lanca molekula hemoglobina). Glavna forma glikohemoglobima je hemoglobin A1c (HbA1c), koja u zdravih iznosi do 6% ukupnoh hemoglobina. Ostali glikohemoglobini, HbA1a i HbA1b, koji sadrže fosforilizovanu glikozu ili fruktuzu, čine do 4% ukupnih hemoglobina. Specifičnija forma hemoglobina je A1c, ali zbog komplikovanije procedure može se koristiti i određivanje ukupnog hemoglobina A1. Glikozilacija hemoglobina zavisi od koncentracije glikoze. Reakcija je ireverzibilna, i nivo glkozilisanog hemoglobina se odnosi na dužinu poluživota eritrocita, tako da HbA1 ukazuje na regulaciju glikemije, i predstavlja najbolji marker glikoregulacije u prethodnih 8-12 nedelja. Do lažno viših vrednosti dolazi kod primene hromatografske metode načešće u toku akutnih hiperglikemija, gde se povećava reverzibilni prehemoglobin, što se može eliminisati njegovim otklanjanjem. Više vrednosti se sreću i u uremiji, a niže u hemoglobinopatijama i težim anemijama, koje smanjuju poluživot eritrocita.

Analize urina

     Određivanje glikoze i ketona u urinu je važno u proceni obolelih od dijabetesa. Koncentracija glikoze u urinu ukazuje na nivo glikemije u vreme formiranja mokraće. Najčešće se koriste test trake impregnirane enzimima (glikozo oksidaza i hidrogen peroksidaza) i podlogom koja se boji u prisustvu glikoze, a intenzitet zavisi od koncentracije glikoze. Vrlo su osetljive i reaguju na koncenraciju glikoze već od 0,1% (100mg/dl), ali ne i na manje kolićine koje se mogu naći i u nedijabetičara. Lažno negativni rezultati dobijaju se kod kada se uzimaju veće količine aspirina i vitamina C. Određivanje glikozurije kao mere za procenu glikoregulacije gubi na značaju i zamenjuje se određivanjem glikemije, ali kao dopunska metoda se još uvek koristi. Glikozurija ukazuje na hiperglikemiju u preko 90% pacijenata, ali se glikozurija može javiti i u nedijabetičara. U Fanconijevom sindromu, benignom familijarnom poremećaju na nivou proksimalnih tubula, smanjena je reapsorpcija glikoze (pretežno u muškaraca). U trudnoći, skoro svaka druga žena ima glikozuriju, zbog povećanja glomerularne filtracije u trudnoći i povećane reapsorpcije glikoze. U poslednjim nedeljama trudnoće, ali i u toku dojenja „glikozurija“ može biti uzrokovana laktozom. 

Dijagnoza

     Dijagnoza dijabetesa se po najnovijim preporukama postavlja na osnovu vrednosti glikoze u plazmi po jednom od tri navedna kriterijuma, sa potvrdom sledećeg dana, takođe po jednom od kriterijuma: glikemija ≥11.1 mmol/l („random“, „nasumična“ glikemija) u bilo koje doba dana, glikemija ≥ 7,0 mmol/l ujutru našte (pre doručka, a nakon noćnog gladovanja od najmanje 8 sati) glikemija ≥ 11.1 mmol/l, dva sata nakon oralnog opterećenja sa 75 grama glikoze (o-GTT) 
Glavna razlika u odnosu na stare kriterijume je u drugom kriterijumu, gde je granična vrednost sa 7,8 mmol/l spuštena na 7,0 mmol/l. Pored poremećene tolerancije glikoze (PGT; IGT) koja se i dalje postavlja na osnovu glikemija od >7,8-11,1 mmol/l, dva sata nakon oralnog opterećenja sa 75 grama glikoze (o-GTT), uvedena je i nova dijagnostička kategorija, poremećena glikemija našte (PGN, IFG) (impaired fasting glucose), koja se postavlja na osnovu glikemija >6,1 - 7,0 mmol/l ujutru našte (pre doručka, a nakon noćnog gladovanja). 

Oralni glikozo tolerans test (oGTT)

     Test se koristi u dijagnostici dijabetesa i intolernacije glikoze. Radi optimiziranja insulinske sekrecije i efikasnosti tri dana pre izbođenja testa ispitanik treba da bude na dijeti sa najmanje 150-200 g ugljenih hidrata dnevno i da ne jede noć pre testa (najmanje 8 sati). Test se izvodi tako, što se ispitaniku uzme glikemija ujutru našte, i da 75 grama glikoze rastvorenih u 300 ml vode, koj pacijent treba da popije u toku 5 minuta. Glikemija se uzima ponovo za 120 minuta. 
Interpretacija testa:
Test se smatra normalnim ukoliko je glikemija našte do 7,0 a dva sata nakon opterećenja do 11,1 mmol/l. Poremećena toleranca se odnosi na vrednodti između normalnih i dijagnostičkih za dijabetes.
Lažno popzitivni rezultati se dobijaju kod osoba koje su pod infekcijom stresom, pod lekovima koji dovode do porasta glikemije (kontraceptivi, glikokortikoidi, tiroksin itd.)

Lečenje

     Osnovni cilj u terapiji dijabetesa je otklanjanje subjektivnih tegoba, sprečavanje akutnih i sprečavanje (odlaganje) hroničnih (kasnih, vaskularnih) komplikacija dijabetesa, čime se produžava dužina, ali i poboljšava kvalitet života obolelih. Da bi se u tome uspelo teži se postizanju (blizu)normalnih vrednosti glikemije (glikoze pre i posle jela, HbA1c, lipida, krvnog pritiska). Dijeta Dijeta predstavlja osnovu u lečenju dijabetesa. U gojaznih tip 2 dijabetičara, gubitak težine je jedan od osnovnih ciljeva, kao i normalizovanje glikemije, lipida i krvnog pritiska. Ostvarivanjem prvog cilja značajno se doprinosi i ostvarivanju ostalih ciljeva u terapiji. Dijete zavise od metaboličkih, nutricionih i zahteva svakodnevnog života.
Dijeta sa puno ugljenih hidrata uslovljava hiperglikemiju, hipertrigliceridemiju i pad HDL holesterola. Nove preporuke za oba tipa dijabetesa ograničavaju holesterol na 300 mg dnevno, i savetuju dnevni unos proteina od 10-20% ukupnih dnevnih kalorija. Saturisane masti ne smeju biti veće od 8-9% ukupnih dnevnih kalorija, sa sličnom proporcijom polisaturisanih masti, a ostatak kalorisjkih potreba čini individualni odnos monosaturisanih masti i ugljenih hidrata koji čine 20-35 grama dijetnih vlakana. Polinesturisane masne kiseline promovišu oksidaciju LDL i snizi HDL holesterol, što doprinosi aterogenezi, a u većim količinama može doprineti i karzinogenezi. Piletina, teletina, i riba se trebaju koristiti umesto crvenih mesa da bi se snizila količina satiurisanih masti Proteinski unos treba biti redukovan ali ne na više od 0,8 g/kg dnevno čak i kod onih sa bubrežnom insuficijencijom.
 

Planiranje dijete

     Dijetna vlakna: Neki sastojci biljaka kao što su celuloza, pektini i gume su nevarljivi od strane ljudii i nazivaju se dijetnim vlaknima. Nerastvorljiva vlakna kao celuloza ili hemiceluloza sa nalaze u mekinjama, produžuju vreme prolaksa kroz creva i imaju povoljan efekat na funkciju kolona. Nasuprot tome, rastvorljiva vlakna kao gume i pektini, nalaze se u pasulju, soji, kori jabuka, ovsenom brašnu, smanjuju gastrični i intestinalni tranzit, absorpcija glikoze je usprena i smanjuje se hiperglikemija. Ova vlakna imaju povoljan efekat na nivo holesterola u krvi.   

     Glikemijski indeks: Kvantifikacija relativnog glikemiskog odnosa različitih ugljenohidtarnih namirnica bazira na osnovi tzv „glikemiskog indeksa“ (GI). GI predstavlja odnos opsega glikemije u periodu od 3 sata, nakon uzimanja testirane namirnice, i uzimanja referentne namirnice, kao što je glikoza ili beli hleb koja sadrtži 50 grama ugljenih hidrata puta 100. Beli hleb ima indeks 100. Pečen krompir 135, špageti 66, sladoled 52.
 

Terapija fizičkom aktivnošću

     Terapija fizičkom aktivnošću, kao oblik nemedikamentne terapije, u tipu 2 dijabtesa treba da obezbedi ne samo adekvatno i ravnomerno korišćenje energetskih materija nego redukciju faktora rizika za razvoj kasnih komplikacija. Pre uvođenja terapije fizičkom aktivnošću u pacijenata sa tipom 2 dijabetesa treba sagledati fizičku spremnost i navike pacijenta. Preporuke o načinu sprovođenja nadzoрa i analiziranja uzroka odstupanja od preporučenog pristupa u terapiji fizičkom aktivnošću u tipu 2 dijabetesa ne razlikuju se od navedenih za tip 1 dijabetesa.

Oralni lekovi u lečenju hiperglikemije

     Lekovi koji se koriste u lečenju tipa II dijabetesa dele se u tri kategorije: prva su lekovi koji stimulišu insulinsku sekreciju. Sulfonilureja su najpropisivaniji lekovi za lečenje hiperglikemije. Meglitinid analog repaglinid je takođe insulinski sekretagog. Drugu grupu lekova čine oni koji utiču na insulinsko dejstvo, kao što je metformin koji deluje pre svega na jetru. Tijazolidini ispoljavaju glavni efekat na skeletne mišiće i masno tkivo i treće postoje lekovi koji deluju na apsorpciju glikoze, kao što su inhibitori alfaglukozidaze, akarboza i miglitol. 
 

Kombinovana terpaija oralni antihiperglikemijski agens + insulin

     U pacijenata sa tipom 2 dijabetesa i delimično očuvanim kapacitetom rezidualne insulinske sekrecije, studije su pokazale da se optimalna glikoregulacija može postići uvođenjem kombinovane terapije oralni antihiperglikemijski agens + insulin. Raspored primene ove terapije zavisi od stepena razvoja patofizioloških poremećaja u individualnog pacijenta, ali se najčešće primenjuje kombinacija davanja oralnih agensa pred glavne obroke i srednjedelujućeg insulina pre spavanja. Preporuke o podešavanju efikasnosti kombinovane terpaije oralni antihiperglikemijski agens + insulin ne razlikuju se od preporuka za podešavanje efikasnosti terapije oralnim antihiperglikemijskim agensima i terapije insulinom.

1.      Lekovi koji stimulišu insulinsku sekreciju Sulfonilureja.

 Lekovi iz ove grupe sadrže sulfonilski ureakiseli nukleus. Mehanizam dejstva uključuje povećano oslobađanje insulina iz beta ćelija pankreasa i potenciranje insulinskog dejstva na ciljne ćelije.
    Mehanizam dejstva: specifični receptori na površini beta ćelija pankreasa vezuju sulfonil ureju. Aktivacijom ovih receptora zatvaraju se kalijumovi kanali što dovodi do depolarizacije beta ćelija. Depolarizacija dozvoljava kalcijumu da uđe u ćeliju i dovede do oslobađanja insulina.
Indikacije. Sulfonilureje su kontraindikovane u dijabetesu tipa I jer ovaj lek zahteva funkcionalne beta ćelije pankreasa. Najviše efekta se postiže u negojaznih osoba sa blagim dijabetesom kod kojih hiperglikemija ne reaguje na terapiju dijetom. U gojaznih pacijenata najvažnija je redukcija telesne težine. Kada hiperglikemija u gojaznih postaje izraženija mogu se uključiti preparati sulfonilureje, ali uz istovremenu primenu dijete, fizičke aktivnosti i redukciju telesne težine. 
Sulfonilureje koje se nalaze na tržištu:
     Tolbutamid (Orinaze) – pakuje se u tabletama od 500 mg. Ima kratko dejstvo (6-10 h). Deli se u dve doze. Koristi se u starijih pacijenata zbog retkih hipoglikemija.
Hlorpropamid (Diabinese) – pakuje se u tabletama od 250 mg. Poluživot mu je 32 h, a dejstvo do 60 h. Srednja doza je 250 mg. Daje se samo u jutarnjoj dozi. Može dovesti do teških hipoglikemija, osipa lica, posebno nakon upotrebe alkohola i drugih brojnih neželjenih efekata, kao što su retencija vode, hiponatremija itd. Svi ovi razlozi su učinili da je hlorpropamid praktično izbačen iz upotrebe. 
Tolazamide (Tolinase) – nalazi se u tabletama od 100,250 i 500 mg. Njegovo dejstvo je dugo do 20 h. Srednja doza je od 200 do 1000 mg. 
Druga generacija sulfonilureje. Od pre 20 godina u upotrebi su dva preparada sulfonilureje gliburid i glipizid. Ovi lekovi imaju slične hemijske strukture. Vrlo su moćni. Trebaju biti upotrebljeni s oprezom u pacijenata sa kardiovaskularnom bolešću. Ne trebaju se davati pacijentima sa insuficijencijom bubrega ili jetre zbog povećanog rizika od hipoglikemije. 
Gliburid (Glibenklamid). Nalazi se u pakovanjima od 5 mg. Početna doza je 2,5 mg dnevno, a srednja doza 5-10 mg. Maksimalna dnevna doza je 20 mg nakon čega se ne povećava hipoglikemijski već samo toksični efekat. Ne treba ga davati ljudima starijim od 65 godina zbog opasnosti od hipoglikemije.
     Glipizidse nalazi u tabletama od 5 i 10 mg. Daje se na pola sata pre doručka. Počinje se sa 5 mg do 15 u jednoj dnevnoj dozi. Ukoliko je potrebna veća doza ona se deli dva puta 20 mg. Metaboliše se u jetri. Kontraindikovan je kod pacijenata sa insuficijencijom jetre ili bubrega. Zbog kraćeg poluživota ima prednost nad gliburidom u starijih pacijenata. Novi preparat glipizida, Glucotrol XL u pakovanju od 5 i 10 mg izaziva ređe hipoglikemije i omogućava nižu glikemiju pre obroka.
     Glimepirid daje se jednom dnevno kao monoterapija. Daje se u najmanjoj dozi, 1 mg dnevno se pokazuje efektivnim, a maksimalna dnevna doza je 4 mg.
Analozi meglitinida. Repaglinid je sličan gliburidu. Deluje tako što se vezuje za receptore sulfonilureje i zatvara ATP osetljive kalijumske kanale. Ima kratak poluživot manje od jednog sata. Dovodi do brzog i kratkotrajnog oslobađanja insulina. Daje se na 15 minuta pre jela. Dnevna doza iznosi od1,5 do 16 mg dnevno. Može da se kombinuje sa metforminom. Ređe dovodi do hipoglikemija. Posebna prednost mu je kod starijih osoba i kod osoba sa bubrežnom insuficijencijom.
 

2. Lekovi koji deluju na dejstvo insulina

     Bigvanidi. Za razliku od sulfonilureje bigvanidi ne zahtevaju funkcionalne beta ćelije za redukciju hiperglikemije. Upotreba fenformina u Americi je prekinuta zbog razvoja laktične (mlečne) acidoze u pacijenata sa insuficijencijom jetre ili bubrega. Metformin retko dovodi do laktične acidoze i u potpunosti je zamenio fenformin u tretmanu dijabetesa. Metformin se primenjuje još od 1957 u terapiji dijabetesa tipa II sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima. Od 1995. je u širokoj primeni i u SAD, kao i u celom svetu. Njegov mehanizam dejstva nije potpuno jasan. Deluje na inslinsku rezistenciju i dovodi do smanjenja postprandijalne hiperglikemije, a manje na glikemiju našte. Ne stimuliše dejstvo insulina, usporava apsorpciju iz gastrointestinalnog trakta, dovodi do smanjenja hipertrigliceridemije, i za razliku od drugih oralnih hipoglikemika ne dovodi do porasta telesne težine. Kontraindikovan je u pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, insuficijencijom jetre i u alkoholičare, kao i u pacijenata sa kardiorespiratornom insuficijencijom. Dnevna doza je od 500 do 3000 mg dnevno, ali se doza do 2000 mg smatra bezbednom. Od neželjenih reakcija najčešći su gastrointestinalni simptomi, anorekcija, muka, povraćanje, prolivi, koji se javljaju u 20% pacijenata i obično su prolaznog karaktera. Hipoglikemija se ne javlja u toku terapije metforminom tako da se naziva antihiperglikemičnim, a ne hipoglikemičnim sredstvom. Laktičnu acidozu izaziva samo ukoliko se ne primenjuju gore navedena ograničenja.
     Tiazolidini. Lekovi iz ove nove klase antihiperglikemika povećavaju osetljivost perifernog tkiva na insulin. Oni vezuju nuklearni receptor nazvan peroksizomalni proliferativni aktivirani receptor gama (PPAR-J) i utiču na ekspresiju brojnih gena. Tačan mehanizam kojim ovi lekovi povećavaju osetljivost na insulin nije poznat. Dluju na povećanje ekspresije transportera glikoze GLUT-1 i GLUT-4 smanjuju slobodne masne kiseline, smanjuju produkciju glikoze u jetri i ne dovode do hipoglikemije. Troglitazon prvi lek iz ove grupe je zbog porasta enzima jetre izbačen iz upotrebe, dok se druga dva leka rosiglitazon (avandia) i pioglitazon (actos) nalaze u upotrebi, kao monoterapija i u kombinaciji sa drugim lekovima. Ovi lekovi ne deluju toksično na jetru, ali su mere opreza i kontrole i dalje potrebne. Ovi lekovi se još uvek ne nalaze na našem tržištu.

3.Lekovi koji utiču na apsorpciju glikoze

     Inhibitori alfaglikozidaze. Treća klasa oralnih antihiperglikemika su kompetitivni inhibitori intestinalne alfaglikozidaze. Akarboza i miglitol se nalaze u kliničkoj upotrebi, ali ne i u našoj zemlji. Moćni su inhibitori glikoamilaze i alfamilaze ali su manje efektivni na izomaltazu i laktazu. Usporavaju apsorpciju ugljenih hidrata i smanjuju postprandijalni porast glikemije. 
Akarboza je analog oligosaharida. Kompetitivnom inhibicijom alfaglikozidaze ograničava porast glikoze posle jela. Neželjeni efekat je flatulenca i dijareja posebno kod unosa previše ugljenih hidrata. Može se kombinovati sa drugim lekovima. 
Efikasnost i bezbednost oralnih hipoglikemika. Univerzitetska (UGDP) grupa je saopštila češću kardiovaskularnu smrtnost u dijabetičara tretiranih tolbutamidom i fenforminom u odnosu na pacijente tretirane insulinom ili placebom. UKPDS nije pokazala da je primena sulfonilureje i metformina povezana sa većom kardiovaskularnom smrtnošću, čak naprotiv metformin dovodi do smanjene smrtnosti. Kada se koriste uputstva o primeni leka onda su i neželjena dejstva smanjena na minimum.