Bolesti koje su posledica poremećaja broja autozomnih hromozoma

Daunov sindrom (Trizomija 21)

     

     Daunov sindrom (DS), prvi je opisao dr Langdon Down (1866. godine) u Clinical Lecture Reports londonske bolnice.

     Shuttleworth je objavio 1909. godine da je povećana srednja starost majki na rođenju dece sa Daunovim sindromom.

     Lejeune je 1959. godine objavio da osobe sa Daunovim sindromom imaju jedan prekobrojni mali akrocentrični hromozom za koji je 1960. godine utvrđeno da je 21.

Godine majke u vreme porođaja	Incidencija Daunovog sindroma
20	1:1500
25	1:1350
30	1:900
35	1:400
36	1:300
37	1:250
38	1:200
39	1:150
40	1:100
41	1:85
42	1:65
43	1:50
44	1:40
45	1:30
Tabela 1. Incidencija Daunovog sindroma u zavisnosti od godina majke

      Polani i Frakaro su 1960. godine otkrili slučaj trizomije 21 zbog translokacije, a Clark je 1961. godine publikovao mozaicizam za TRI 21. Iste godine, opisani su i slučajevi parcijalne TRI 21. Parentalno i mejotsko poreklo ekstrahromozoma 21 prvi put je 1970. Godine proučio citogenetskim polimorfizmom De Grouchy, a DNK polimorfizmom Antonarakis i saradnici (1991. godine). Učestalost rađanja dece sa ovim sindromom u celom svetu je 1:650-700 živorođenih beba. U tabeli 1, prikazana je incidencija u zavisnosti od godina majke (po autorima Cuckle i sar. 1987. godine). 

Klinička slika

     Najbitniji znak Daunovog sindroma u uzrastu novorođenčeta i odojčeta jeste teška hipotonija (mlitavost). Hipotonija novorođenčeta i odojčeta odgovara zaostajanju u mentalnom razvoju većeg deteta i odrasle osobe; ona je uvek prisutna i predstavlja jedini obavezan znak. Srednji kvocijent razvoja tipično pada od oko 80 u prvoj godini života do oko 30 u drugoj deceniji života. 

Prosečan IQ se kreće od 25 do 75. Patološke, metaboličke i neurohemijske promene Alzheimerove bolesti su pristune posle treće decenije života u mozgu skoro svih osoba sa Daunovim sindromom koje kao i bolesnici sa Alzheimerovom bolešću, pokazuju progresivni gubitak kognitivnih funkcija. Ne postoje osobe sa ovim sindromom koje imaju sve znake sindroma, a sa druge strane neke od ovih crta prisutne su u drugim sindromima kao i kod normalnih osoba.

     

     U novorođenačkom periodu, pored hipotonije zapaža se da je beba sanjiva kao i da ima višak kože na vratu slike 21 i 22 – odojčad sa Daunovim sindromom). Na glavi se zapaža brahicefalija (skraćen antero-posteriorni dijametar lobanje), očni prorezi su postavljeni koso nagore, hipertelorizam (povećano rastojanje između dva unutrašnja ugla oka u odnosu na jedan očni prorez), unutrašnji epikantusi (kožni nabori koji prekrivaju unutrašnji ugao oka), Brushfeildove pege (bele pege po ivici dužice koje se javljaju u 80% osoba sa Daunovim sindromom i u 20% zdravih osoba). Koren nosa je nizak usled hipoplazije (nedovoljne razvijenosti) nosne kosti (Slika 21). Uši su male, loše formirane i asimetrične. Jezik prominira iz usne duplje zbog toga što je usna šupljina mala (slika 23). Zubi su lošeg kvaliteta, kariozni. Vrat je kratak sa viškom kože. Na grudnom košu nema karakterističnih anomalija. Srčane mane su česte – ima ih 30-40% živorođenih osoba sa Daunovim sindromom i 70% fetusa. Najčešći su atrijalni septum (defekt septuma između pretkomora srca), ventrikularni septum defekt (defekt septuma između komora srca), atrioventrikularni kanal i otvoren ductus arteriosus Botalli (duktus koji u fetalnom životu povezuje aortu i plućnu areteriju).

     Od anomalija ostalih organa česte su: artrezija anusa, duodenalna stenoza ili artrezija (suženje ili neprolaznost dvanaestopalačnog creva) i Hirschprungova bolest (aganglionarno debelo crevo) kod 1-2,5% osoba sa Daunovim sindromom.

     Na kratikim šakama nalazi se linija četiri prsta (jedna poprečna brazda na dlanu) kod 50% osoba sa Daunovim sindromom i kod 3% osoba u ostaloj populaciji. Na stopalima je karakterističan povećan prostor između palca i drugog prsta koji se naziva sandalski prostor i produžava se u sandalsku brazdu na stopalu. Shematski prikaz anomalija kod Daunovog sindroma prikazan je na slici 24.

     

     Osobe sa Daunovim sindromom niskog su rasta i imaju imunološki deficit, tako da su skloni infekcijama. Kod njih postoji 10-20 puta veći rizik od razvoja akutne leukemije u odnosu na zdravu populaciju. Skloni su tiroidnoj disfunkciji (poremećaj funkcije štitne žlezde). Na slici 25 prikazana je devojka sa Daunovim sindromom koja boluje od hipotireoze. Muške osobe sa Daunovim sindromom su sterilne. Prognoza za život redukovana je usled urođenih srčanih mana, infekcija i leukemije. Deca sa Daunovim sindromom su vesela i umiljata (slika 26 – Dvoje dece sa Daunovim sindromom).

     





























     Kada se na osnovu kliničke slike posumnja na Daunov sindrom dijagnoza se postavlja analizom kariotipa. Učestalost nalaza je česta trizomija 21 u 95%, translokacija u 4% i mozaicizam u 1% slučajeva. Kada se radi o čistoj trizomiji, kariotip osobe je 47, XX+21 ili 47, XY+21. Slika 27 prikazuje kariotip osobe sa trizomijom 21.

     Poreklo ekstra hromozoma 21 je iz majčine mejoze I u preko 90% slučajeva. Rekurentni rizik u ovim slučajevima je odgovarajući za majčine godine.

     U slučaju Robertsonove translokacije, kariotip je 46, XX-14+t (14q; 21q), ili 46, XY-14+t (14q; 21q). U oko 1/3 slučajeva jedan od roditelja je nosilac mirne translokacije. Majka nosilac mirne ili balansirane Robertsonove translokacije ima kariotip 45, XX -14, -21+t (14q; 21q). Rekurentni rizik za muške nosioce je 1-3%, a za ženske 10-15%. – Uslučaju retkih nosilaca 21q21q translokacije, rekurentni rizik je 100%.

     Osoba sa mozaicizmom za Daunov sindrom ima kariotip 47, XY+21/46, XY. Nivo mentalnog zaostajanja je kod ovih osoba blaži nego kod osoba sa čistom trizomijom. Postoje i parcijalne trizomije 21. hromozoma. Smatra se da postoji tzv. kritična regija za Daunov sindrom na distalnom kraju dugog kraka (21q22) jer deca sa trizomijom ze ovu regiju imaju tipične crte Daunovog sindroma.

     Jedina utvrđena korelacija genotip-fenotip u trizomiji 21 jeste visoka incidencija Alzheimerove bolesti. Ova povezanost se pripisuje efektu doze gena za amiloid prekursor protein (patološki gen koji se taloži u mozgu obolelih osoba, dovodeći do atrofije moždanih ćelija).


Preuzeto iz: Popić-Paljić F. Humana genetika. Drugo izdanje. Novi Sad, 2011.